Родился 24 ноября 1958 года в подмосковном Подольске. Отец Андрея — заводской слесарь, мать — учитель физики и математики.
Несмотря на участие в школьных агитбригадах, конкурсах чтецов и торжественных вечерах, позволявших юноше проявить свое артистическое дарование, он мечтал поступить во 2-й Московский медицинский институт им. Н.И. Пирогова (ныне университет), в частности потому, что там была приличная волейбольная команда, а этим видом спорта Андрей давно занимался и даже играл за сборную Московской области.С намеченного пути молодого человека сбила публикация на страницах «Комсомольской правды», в которой говорилось, что Щукинское театральное училище приглашает абитуриентов. Вскоре абитуриент Смоляков стал студентом.

Судьба Андрея еще раз резко изменилась два года спустя, когда в училище появился Константин Райкин. Артист «Современника» и помощник Олега Табакова в его театральной студии искал исполнителя на роль Маугли в своем спектакле «Прощай, Маугли!» Выбор пал на Смолякова. Так Андрей оказался в подвале на улице Чаплыгина, а вскоре перешел на курс Табакова в ГИТИСе. Роль Маугли остается одной из самых знаменитых театральных работ актера.

В том же 1978 году молодой артист снялся в своем первом фильме — «Целуются зори» режиссера Сергея Никоненко. Сегодня Андрей — один из самых узнаваемых киноартистов России. По данным сайта «Кинопоиск», число его киноработ давно перевалило за сотню. Из ранних своих ролей в кино он особо выделяет картины «Андрей и злой чародей», «Родителей не выбирают» и «Государственная граница. Год сорок первый». Настоящая киноизвестность пришла к Андрею в 1999 году, с выходом телевизионного многосерийного фильма Анатолия Матешко «День рождения Буржуя». Из работ последних лет следует особенно выделить картины «Высоцкий. Спасибо, что живой», «Мосгаз», «Сталинград», «Григорий Р.», «Звезда» и «Палач».

Когда в 1980 году Андрей закончил обучение в ГИТИСе, ему не повезло дважды. Сначала Табакову не разрешили открыть свой театр, на что Андрей и его однокурсники рассчитывали. Затем актер попал в Театр им. Н.В. Гоголя, в котором ему давали только маленькие вводные работы и роли в детских спектаклях, шедших по утрам. Все это Андрея не устраивало, так что он решил уйти из театра и о своем желании сообщил, отправив телеграмму прямо со съемочной площадки фильма Родиона Нахапетова «О тебе».

Несколько следующих лет актер посвятил съемкам в кино и работе педагогом на новом курсе Олега Табакова. В 1986 году он получил приглашение примкнуть к труппе переехавшего из Ленинграда в Москву театра «Сатирикон», а вскоре после этого раздался звонок от Табакова: учитель пригласил Андрея в свой театр, который московские власти наконец разрешили открыть официально.

В первое десятилетие существования «Табакерки» Андрей сыграл ряд ролей, ставших большими событиями в жизни не только подвального театра, но и театральной Москвы. Это прежде всего Ляпкин-Тяпкин в «Ревизоре», Войницев в «Механическом пианино», Черный клоун в «Смертельном номере», Александр в «Последних» и Роберт Горн в «Камере обскура». Кроме названных, актер принял участие в создании еще более десятка спектаклей, а в 1995 году был удостоен звания заслуженного артиста России.

Конец 90-х — начало 2000-х годов ознаменовались для актера появлением в его послужном списке двух ролей классического репертуара: Ротмистра в «Отце» по А. Стриндбергу и Актера в «На дне» по М. Горькому. Обе роли были высоко оценены и зрителями, и театральной критикой. Наряду с этими работами нельзя не назвать роль Брюскона в спектакле Миндаугаса Карбаускиса «Лицедей», которую Смоляков играет уже более пятнадцати лет кряду.

Ряд ярких образов Андрей создал на сценах других московских театров: МХТ им. А.П. Чехова и театра «Практика». В Художественном театре, помимо прочего, актер сыграл сразу двух чеховских персонажей: Иванова в одноименном спектакле, поставленном Юрием Бутусовым, и Лопахина в «Вишневом саде» Адольфа Шапиро.

В 2004 году Андрею Смолякову было присвоено звание народного артиста России, а также вручена Государственная премия в области театрального искусства за исполнение ролей классического и современного репертуара.